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新冠疫苗问世前的最大希望

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摘要: 再生元制药公司针对新冠肺炎的抗体疗法不会那么容易成功。谁也不知道要花费多高的代价,但它可能会在今年秋天挽救很多生命。
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一些科学家认为,目前这种新型冠状病毒具有欺骗性和持久性,甚至不能算是活体,它是高效的入侵者。每个粒子表面都分布着大约100个刺状突起,这些刺突可以完美进化并附着在喉咙和肺细胞表面的一种酶上面,然后渗入这些细胞,进行成百上千万次的复制。以前的冠状病毒,比如SARS病毒,有着类似的致病原理。然而,这种新型冠状病毒表面的刺突吸附人体细胞的紧密程度远甚从前,这似乎是这种病毒更容易扩散的原因之一。


中和掉这些刺突可能是防止这种病毒伤害宿主的最好办法,最有可能做到这一点的方法之一就是找到正确的抗体。有多家公司正在利用实验室小鼠和康复患者身上的抗体进行这方面的研发。抗体药物旨在针对这种新病毒最薄弱的位点使其失效,这与现有的已经在进行测试的抗病毒药物不同,比如美国总统特朗普极力吹捧的抗疟疾药羟氯喹,以及最早由吉利德科学公司(Gilead Sciences Inc.)研发的针对埃博拉的抗病毒复方药瑞德西韦(remdesivir)。这些公司正在利用过去20年开发出来的先进技术,研发靶向性很强的药物。如果它们有效,可以从两个关键方面进行应用:首先是治疗已经被感染的患者,然后是在缺乏疫苗的情况下,作为高风险人群的短期预防措施。


通常情况下,可能需要5年或者更长时间才能研发出一种新药并进入人体试验阶段。没有人愿意等那么长时间。阿斯利康公司(AstraZeneca)、Vir Biotechnology、礼来公司(Eli Lilly)和它的生物技术合作伙伴AbCellera Biologics以及一些学术实验室都希望在夏季结束前开始人体试验。如果一切顺利,到今年秋天,最有需要的人群就可能用上抗体疗法了。


再生元制药公司(Regeneron Pharmaceuticals Inc.)希望自己至少能不落后于这个进度。该公司在业内以VelocImmune小鼠而闻名,这种小鼠经过基因改造,在被注入病毒DNA的时候会产生类似人类的抗体。在这项针对新冠病毒的研究中,再生元制药在几十只小鼠身上注入了与该病毒相同的遗传物质,引发了一种免疫反应。大约一个月之后,科学家移除了这些小鼠的脾脏,并提取了数千种在病毒物质刺激下产生的抗体。他们开始对抗体进行分选,在4月中旬的时候选出了一些最强效的抗体,在该公司的一个主要生产基地进行生产,用于动物试验。关于这个重大里程碑的消息推动该公司的股价再度暴涨。


再生元或其他任何一家公司研发的抗体疗法可能都没有效果,或者会出现意想不到的副作用从而限制它们的使用。但是,许多密切关注这项研究的人认为,这些疗法当中至少有一项将会取得成功。


再生元的联合创始人乔治·雅克波罗斯(右)与副总裁赫里斯托斯·凯拉索斯(左)

再生元的联合创始人乔治·雅克波罗斯(右)与副总裁赫里斯托斯·凯拉索斯(左)


一战成名:抗埃博拉

再生元制药的联合创始人兼首席科学家乔治·雅克波罗斯(George Yancopoulos)说:“我们的技术让我们可以在几个月内完成别人需要几年才能完成的工作。”现年60岁的雅克波罗斯在高中时代曾赢得西屋科学奖的最高奖项,他是生物科技行业最富有的科学家之一,个人净资产超过10亿美元。


该公司成立于1988年,于1991年上市,和许多生物科技公司的情况一样,花了很多年时间才让自己的第一款药物获得FDA批准。这项突破是在2008年取得的,是一种用于治疗罕见炎症疾病的复方药。从那以后,再生元又成功让6种药物上市。


再生元制药从事传染病研究大约已有十年之久,但是还没有一款通过审批的对症药物。开先河者可能会是一款抗埃博拉病毒的药物。2014年,在西非暴发埃博拉疫情之后,再生元制药设计了一种抗体药物组合,仅用10个月时间就进入了人体试验阶段。去年,当埃博拉病毒在刚果重现时,这种药物组合在一项大型临床试验中将死亡率降低了一半,是参与测试的4种疗法中效果最好的。它击败了长期以来一直被视为这种疾病黄金标准疗法的药物ZMapp。再生元制药治疗埃博拉病毒的药物还优于吉利德科学公司的瑞德西韦,也就是正在新冠肺炎患者身上测试的那款抗病毒药物。再生元制药已经将数据递交给FDA,等待最终审批。


这款埃博拉药物的成功离不开现年38岁的微生物学家、再生元制药负责传染病研究的副总裁赫里斯托斯·凯拉索斯(Christos Kyratsous)。他和雅克波罗斯都是希腊马其顿人后裔,而且都获得了哥伦比亚大学微生物学博士学位。凯拉索斯为人热忱,说话轻声细语,而他的老板雅克波罗斯善于交际,语速很快。雅克波罗斯在介绍凯拉索斯时说他是“我的年轻改良版”。


在这场危机中,凯拉索斯打算在5个月内研发出一款药物用于人体试验。从1月份以来,他和手下的研究人员几乎把全部时间都用来研究这种病毒。他生活在希腊的祖母告诉他,她担心他工作了太长时间—每次她在电视上看到他,他都穿着同一件毛衣。他每天工作14个小时,但她看到他穿同一件毛衣的原因是,每次他接受采访的时候,电视台放出的都是同一张公司照片。


再生元已经在纽约州对其主要制造工厂之一进行改造,准备生产新冠病毒抗体

再生元已经在纽约州对其主要制造工厂之一进行改造,准备生产新冠病毒抗体


迅速研发:群策群力

抗体处于抗病毒药物和疫苗的中间地带。它们必须被注入或注射到人体,而且它们很难像药片一样大规模量产,但这项技术可以让研究人员相对快速地进入人体试验阶段。


这正是再生元制药和其他生物技术公司的切入点。然而,单克隆抗体很少被用来治疗传染病。它们价格昂贵,每年的用药成本常常达到3万美元甚至更高,抗生素和疫苗必须价格便宜才能被广泛使用。而且,相对于大流行病的紧急需求来说,单克隆抗体的研发过程太慢。


当有关疫情大流行的恐慌在1月底成为现实时,里克·布莱特(Rick Bright)最先致电的人士之一就是再生元制药的首席执行官莱昂纳德·施莱弗尔(Leonard Schleifer)。布莱特原先是美国卫生与公众服务部下属机构生物医学高级研究与发展局(BARDA)的负责人,最近刚刚离职。在过去5年当中,BARDA给再生元制药提供了大约3亿美元资金,用于研究埃博拉、流感和其他疾病。凯拉索斯称:“他们很看好我们,因为我们表示能以极快的速度取得进展。”布莱特目前在国家卫生研究院任职,他敦促再生元制药将新冠肺炎列为重中之重。施莱弗尔立即答应了。


凯拉索斯已经在做这方面的工作。1月中旬,当中国研究人员共享新冠病毒的基因序列时,他的团队就以每份样本几百美元的价格订购了这种刺突蛋白的合成DNA。他们把这种合成DNA注射到转基因小鼠体内。不需要从康复患者体内采集血液;这些小鼠在大约一个月时间内产生了人类抗体。


到了3月初,再生元制药的小鼠已经产生了数千种会和这种病毒的刺突蛋白结合的抗体,到了3月底,凯拉索斯和他的团队已经小心翼翼地对它们进行了分类整理,挑选出大约40种最有效的抗体。然后,再生元制药必须测试这些抗体抵御真实病毒的效果。为此,该公司求助于长期合作者、马里兰大学医学院的冠状病毒专家马修·弗里曼(Matthew Frieman)。


弗里曼有一个安全实验室和一群员工,可以处理致命的病原体。他每天工作18个小时,进行自己的药物研究工作,还帮助十多家制药和生物技术公司测试可能的新冠肺炎药物和疫苗。再生元制药的几种抗体在初步试验中看起来很有希望,弗里曼在4月初接受短暂采访时说:“一切都在按既定方式推进。”


美国政府为抗新冠病毒措施投入的资金


与此同时,全球各地的科学家已经发现了3000多种来自亚洲、欧洲和北美洲的病毒基因序列,凯拉索斯称,它们并不完全相同。这种病毒在进化。这些蛋白刺突的某些部位对于治疗方法的发现至关重要,它们在不断发生变异,这意味着它们可能会躲避攻击。再生元制药正在专门寻找能够锁定不进化位点的抗体。


4月中旬,再生元制药选择了最终用在猴子身上做测试的抗体(4到10种),然后将精心挑选出少数几种进行人体试验。同时,不等这些结果出来,该公司已经在为大规模生产做准备。凯拉索斯表示,到6月底的时候,“我们就会知道是否有严重的错误发生”。若如他所料,可能从月底开始进行人体试验。


让抗体进入试验阶段是一回事,大规模生产这些抗体又是另一回事。生产抗体的难度远远大于传统药物,需要花费数亿美元建立和维护制造工厂。


由于大多数单克隆抗体药物都是用于癌症晚期、多发性硬化症和其他疾病的所谓特殊药品,全球范围内的产能都很有限。再生元的生产合作方礼来公司的高管说:“抗体药物研发速度快,而且很有可能起作用,但在制造方面效率低下。”他说,公司、非营利组织和政府正在讨论如何共享制造工厂。他说:“如果事实证明我们的抗体无效而其他公司的抗体有效,也许我们可以为他们提供产能。反之亦然。没有人将这件事视为赚钱的商业业务。我们只在乎能不能很快帮上忙。”


再生元制药表示,它在设计工厂的时候考虑了速度和灵活性。一些生物技术公司为它们的每一种主要药物都建起了“量身定做”的工厂。雅克波罗斯称:“如果他们有10种产品,他们就建起10家工厂。我们只有一个用来制造所有药物的生产流程。我们已经将生产流程标准化。”再生元制药已经在纽约州伦斯勒对其主要制造工厂之一进行改造,准备生产新冠病毒抗体。它可能会将其他大部分产品转移到爱尔兰,以进一步提高其在纽约的新冠病毒抗体产能。


再生元公司还表示,希望到8月份的时候能够每月生产20万份预防剂量的抗体。已感染患者可能需要10倍强度的剂量;该公司每个月可以生产大约2万份这种剂量的抗体。


(翻译:杨飞)

撰文—ROBERT Langreth & Susan Berfield 编辑—邹健 摄影—SAMANTHA CASOLARI


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