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请用细菌洗手

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摘要: 全球知名的抗菌品牌正在向育菌型健康美容初创公司投入数百万美元。今后,细菌或许将可以涵盖从痤疮药物到癌症免疫疗法的所有疾患。
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2009年2月的一天,外面连下了一周的雪,54岁的戴维·惠特洛克(David Whitlock)在他位于马萨诸塞州坎布里奇附近的三居室公寓里打点完行装,将东西搬进他的面包车里。为了在全球范围内给他新发现的一种令他痴迷的东西申请专利,这位发明家花光了自己所有的积蓄——将近50万美元。这是从土壤样品中采集的一种细菌,他认为这种细菌能改善皮肤病、高血压和其他健康问题。惠特洛克说:“这是我能做的最重要的事情。但是我知道我需要取得专利,否则就无法让任何人感兴趣。”


为了让他那辆白色的道奇Grand Caravan面包车能够住人,惠特洛克锯掉了双人床架的腿,把它塞进车里。他送出或者丢弃了大部分家具,把他的实验设备存放在他的商业伙伴沃尔特·希利·汤普森(Walter Hilly Thompson)的一间谷仓里。然后,惠特洛克开车来到水泥公司Titan America LLC,这是他的前雇主,他在这里还有一间办公室,会给这家公司做一些咨询服务。在没有征得许可的情况下,他就把车停在停车场并在这里安了家,一呆就是四年半。谈起那些最寒冷的冬夜,他说:“我发现如果我不脱衣服再套上两层睡袋,还是可以忍受的。”


每隔一段时间,他就会将自己培养的细菌制成的调和物涂抹到身体上,这是他多年前就养成的习惯,因为他相信这么做能改善他的身体健康状况,而且几乎不用洗澡或者使用香皂。然后他会在自己的办公室里度过一天,不知疲倦地研究微生物。惠特洛克说:“很多人因为我住在车里而看不起我。但这没什么,根本不值一提。”他真正的问题是寻找投资者,而他所患的自闭症谱系障碍让这件事变得更加困难。为了向外界传达他的信息,他主要依靠汤普森。几乎所有人都认为这两个人的想法很疯狂。


AOBiome创始人戴维·惠特洛克

AOBiome创始人戴维·惠特洛克


戴维·惠特洛克的马克杯已有20年没有清洗过了

戴维·惠特洛克的马克杯已有20年没有清洗过了。


微生物“研究狂”

惠特洛克拥有麻省理工学院(MIT)的化学工程专业学士和硕士学位。在创办AOBiome之前,他发明了一种更环保的水泥生产工艺,而且和汤普森一起联合创办了Separation Technologies Inc.,这家公司在2002年被Titan America收购。


早在2000年前后,惠特洛克对微生物就萌发了热情。但在和一位开朗活泼的教五年级的老师约会之前,他还没有开始认真思考过生物学,正是这次约会对未来产生了重大影响。她问他,为什么她的马在叮咬类昆虫孵化出来以前会在淤泥里面打滚,即使是在春寒料峭的时节?惠特洛克说:“我就是她的科学家朋友,我试图找到答案。”这段罗曼史并没有发展下去,但他的好奇心被激发了起来;他阅读了几百篇科学论文,并深深迷上了一种在土壤和其他自然环境中发现的,从氨而不是有机物当中获取能量的细菌。


这让他产生了一个想法:要是这些氨氧化细菌AOB将汗液转化成某些有益的东西会怎么样呢?进一步的研究证明了他的预感是正确的。事实证明,AOB把氨转化成了亚硝酸盐(这是一种具有抗感染特性的分子)和氧化氮(《科学》杂志曾在1992年宣布它为“年度分子”)。这本杂志的编辑写道:“它可以通过扩张血管来维持血压,在免疫反应中帮助杀死外来入侵者,它是阴茎勃起的主要生化介质,可能是长期记忆的一种主要生化成分。”1998年,三位美国人因为发现氧化氮传递化学信号而获得了诺贝尔医学奖,这些信号对于一系列健康相关的功能具有重要意义。


对此着迷的惠特洛克开始从马厩和田间收集土壤样本,然后在一间临时地下实验室里对它们进行分析。最终,他提取出了一种名叫亚硝化单胞菌的AOB,他对这种细菌的描述是“相对喜爱运动”。他利用一套水箱和临时应急的水族箱起泡器诱使这种细菌在氨溶液中繁殖。为了测试它的功效,他在自己身上做试验。从那时起,他不再洗澡。他回忆说:“第一个冬天,我身上确实开始有异味了。”


但他没有放弃,而是再接再厉:“我产生了一个想法,如果穿毛衣,我就会出更多的汗,从而向这些AOB释放出更多的氨,它们就会制造出亚硝酸盐,这将抑制那些会导致异味的细菌。”当这种方法奏效后,他试着睡在一个由计算机服务器防尘袋改制成的巨型塑料袋里,希望把气流减小到最低程度从而提高氧化氮的吸收率。在惠特洛克出了一身疹子之后,这项研究才终止。


坐在AOBiome坎布里奇总部的一间会议室里,惠特洛克对自己的激情和怪癖开诚布公而且勇于自嘲。


说到怪癖,他有一个习惯就是每天要用一个满是污渍的马克杯喝好几杯黑咖啡。他说:“我已经有大概20年没有洗过这个杯子了。”为了延长自己的寿命,惠特洛克每天只吃一顿饭:通常是早餐,他会吃一堆麦片、蓝莓干、葡萄干、李子、蘑菇和半磅重(227克)的马苏里拉奶酪丝。他告诉我说,有一整年的时间,他还带壳吃煮鸡蛋。他说:“这不是一种试验。我只是认为这是个好主意——但其实不然。”说着,他摇了摇头:“蛋壳的边角太锋利了。”


用于研发的细菌培养皿

用于研发的细菌培养皿


守得云开见月明

跟之前住在面包车里相比,如今情况看起来有了很大转机。惠特洛克住进了公寓,而且他的初创公司AOBiome Therapeutics Inc.已经筹集了近亿美元。这家公司正寻求成为第一家获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的药用级局部活菌生产商,而且为了治疗痤疮、湿疹、酒糟鼻、花粉热、高血压和偏头痛,他们正在展开六项临床试验。


与此同时,汤普森一直在筹集资金用于更多的研究和临床试验。他说:“我试图找到那些愿意倾听而不是把戴维看成怪人的人。戴维是一个非常温和又聪明的人,他真的很关心别人并且想帮助这个世界,对他来说金钱并不是那么重要的驱动力。”尽管汤普森自己不是完全理解AOB,他还是在12年的时间里花费了大约60万美元,用来维持惠特洛克每月的最低花销,支付专利、设备和法律费用。就在他快要耗尽所有资金的时候,另一位投资者加入了进来。他就是在线信息共享网络Patients LikeMe的联合创始人杰米·海伍德(Jamie Heywood)。


海伍德回忆说,他认为自己将是唯一愿意给“这个麻省理工学院毕业、看似无家可归的疯子”投资的人。但他得出结论,这个想法太重要了,不容忽视。他说:“这是一种必需药物的细菌传递方式。你不能直接把氧化氮输入这个系统。你必须增强体能,让它更有效地运作自己的这个系统。”


海伍德的集团在首轮融资中筹集了大约140万美元,招募了一名首席执行官,并且以AOBiome 的名义重新测试了惠特洛克的科学理论。他说:“我们想要看看:会不会产生细菌?它的序列如何?能不能培植它?它能不能发挥作用?戴维激进的自我试验所声称的结果是否站得住脚?”在这种细菌被证明是安全的之后,这个团队开始在独立的人类受试者身上进行测试。


作家朱莉娅· 斯科特(Julia Scott)是早期的受试者之一。她在《纽约时报杂志》(New York Times Magazine)的封面故事上描述了自己持续一个月的“不用香皂、不用洗发水、被大量细菌包围的卫生试验”。刚开始,她的头发因为油脂而变黑了,她开始散发出难闻的气味。但在第二周之后,她发现自己的皮肤产生了一种奇妙的变化。她写道:“它真的变得更柔软、更光滑,而不是干燥起皮,就像是整个桑拿房的湿度穿透了我在冬季变硬的外壳。而且我的皮肤也变干净了,以前因为荷尔蒙的关系很容易长痘痘。”这篇文章招致了太多的询问,以至于AOBiome 的网络主机开始回弹电子邮件,还以为遭到了垃圾邮件攻击。


AOBiome的化妆品分公司Mother Dirt已经凭借其产品吸引了几万顾客,其中包括惠特洛克在他的细菌万灵药基础上开发的喷雾剂。它们的销售途径包括互联网、天然美容品和食品零售店,以及英国的全食超市(Whole Foods Market)。从6月开始,还将在美国销售。惠特洛克的几位早期投资者也对AOBiome 满怀热情,以至于养成了和他一样的个人卫生习惯。企业家和风险投资家伦尼·巴夏克(Lenny Barshack)说:“我已经五六年没用过肥皂、洗发水、止汗剂、除臭剂、牙膏或漱口水了。”


AOBiome分公司Mother Dirt 生产的细菌护肤产品

AOBiome分公司Mother Dirt 生产的细菌护肤产品。


细菌同样至关重要

该公司传递出的讯息非常符合一项关于人体微生物菌群的日益广泛的研究,这项研究显示,有些细菌不仅是有益的,而且至关重要。微生物失衡会带来很多问题,包括过敏、自闭症、癌症、抑郁症、肠易激综合征和肥胖症。此外,益生菌和益生元——分别指的是有益的活菌以及促进它们生长的成分,也是健康和美容行业的新领域。


据追踪科技市场的调研公司CB Insights 称,从2015年到2016年,投资于所谓微生物菌群的公司所获得的股权融资从1.73亿美元猛增至7.28亿美元。2018年,这个数字又跃升至9.39亿美元。根据国际益生菌协会(International Probiotics Association)的数据,全球益生菌补充剂市场的规模在2017年达到50亿美元,成为全球增长最快的一种补充剂。


就连那些专注于发展灭菌品牌的公司也在投资微生物菌群研究和初创公司,有时候是偷偷摸摸地行动。2016年,杀菌剂高乐氏漂白水(Clorox Bleach)的生产商高乐氏公司(Clorox Co.)收购了销售益生元和益生菌补充剂的Renew Life Formulas Inc.。2019年1月,联合利华风险投资公司(Unilever Ventures Ltd.)收购了Gallinée 的少数股权,这家总部位于伦敦的小型初创公司的口号是“快乐的皮肤需要快乐的细菌”。德国化学品巨头巴斯夫(BASF)正在用3D打印技术打印出人造皮肤,然后在上面嵌入细菌,研发治疗衰老、色素紊乱和防止污染物侵害的方法。


近几十年来,我们的微生物菌群一直在被一些因素所改变,包括:不良饮食习惯;过度使用消毒剂、抗生素和其他杀菌剂;与自然环境当中至关重要的微生物的接触减少,包括野生动物和牲畜身上携带的微生物;剖宫产分娩的增加,通过这种方式分娩的婴儿无法全面接触产道当中有价值的细菌。据2015年的一项研究显示,美国人身上的微生物菌群大约是亚马孙偏远部落亚诺玛米人(Yanomami)的一半。从1998年开始的一系列研究探讨了芬兰和俄罗斯边境卡累利阿地区的细菌和疾病发生率之间的关系,这个地区的人们拥有相似的基因。在比较富裕和干净的芬兰一侧,人们患上炎症疾病的可能性比俄罗斯人那一侧高出13倍,后者主要生活在乡村地区,饲养动物,并且料理自己的花园。


上述以及更多研究让一些科学家担心,人们尤其是西方人——过于讲究卫生的清洁习惯正在让他们患上疾病。对于那些希望从这种反向趋势当中获利的公司来说,制胜之道就是找出那些能够帮助人体恢复健康的微生物。


美国消费者是否愿意使用含有活菌的护肤品?


进军美容护肤市场

惠特洛克团队原先并不打算推出一个化妆品品牌,但它抓住了这个机会,在2015年将其附带项目重新命名为Mother Dirt。从那里开始,AOB被冷藏起来,然后以高浓度的状态运送到波士顿郊外的一家单菌工厂进行稀释和装瓶。


2017年,Mother Dirt 来自这种化妆品喷雾剂和一种微生物中性洗面奶、洗发水和润肤霜的收入为260万美元。


到了2017年11月,美容专家在伦敦的一个闷热的会议中心召开了第三届皮肤微生物大会(Skin Microbiome Congress)。许多企业集团到场,包括巴斯夫(BASF)、拜耳(Bayer)、科蒂(Coty)、默克(Merck)、雀巢(Nestlé)、欧舒丹(L'Occitane)、欧莱雅(L'Oréal)和联合利华(Unilever)。但是,发表讲话的主要是来自初创公司的代表。主要的特色品牌包括Yun Probiotherapy 和Esse Probiotic Skincare。前者是一家比利时初创公司,压缩活菌并将其混合到乳霜中;后面的公司总部位于南非,提供皮肤微生物菌群的基因测序以及活菌血清和细菌水疗。惠特洛克没有出席,他总是避开各种会议,但一些和他志趣相投的人来到了这里。Esse 的创始人特雷弗·斯泰恩(Trevor Steyn)告诉我,他带着他七个孩子当中最小的那个走出家门,每周吃一勺泥土。他说:“我让他们自己选择从哪个地方挖土。我们生活在德班郊外的一个挺偏僻的地方。”


这幅图景在很大程度上展示的是一个仍在孕育中的行业。Mother Dirt的总裁贾斯米娜· 阿迦诺维奇(Jasmina Aganovic)对大约200名听众表示:“我们并不认为这是一种主流,我们也不认为它在未来一两年内会成为主流。我们聚集于此,致力于我们正在做的事业是因为我们看到了它的长期愿景。”


为数不多的几个大品牌主办了一场座谈会,阐释刺激的洗面奶会如何让皮肤变得干燥并破坏微生物菌群,以及一些面霜是如何在几个小时之后开始恢复细菌数量的。欧莱雅是其中之一。(在这场座谈会的几个月之后,这家法国巨头宣布与硅谷初创公司UBiome Inc.合作,后者拥有分析人体微生物菌群的专利技术。)欧莱雅旗下的品牌理肤泉(La Roche- Posay)也举行了一场座谈会,大力宣扬这个品牌的温泉水,这种温泉水当中包含多种细菌,似乎可以改善炎症性皮肤病,比如牛皮癣;除了添加在化妆品当中,这种温泉水每年还吸引了大约8000名患者。


其他大公司大多只是埋头做笔记。Walgreens Boots Alliance Inc. 的技术经理杰夫·布里格斯(Geoff Briggs)称:“我们所面临的潜在损失可能要大得多。如果市场上出现了一个小众品牌,就算它所声称的功效与事实不符,也不会有人真正在意。但如果我们推出某种产品,而它根本不起作用,不能支持我们所声称的功效,那么就会砸了我们自己的招牌。”


包括雅诗兰黛(Estée Lauder Inc.)在内的一些公司从20世纪70年代以来已经悄悄地引入了细菌成分。但是,“悄悄”是个关键词,因为大多数消费者仍然认为只要是微生物就会导致糟糕的皮肤。在科学和营销取得进步之前,一线公司似乎满足于投资可以引领这种潮流的小品牌,同时谨慎地推动自己的研究。布里格斯指出,这也就是说,所有主要的个人护理品牌,甚至家庭护理品牌,在未来十年当中都可能至少是对微生物菌群持友好态度的。


影响益生菌市场增长的要素分析


机遇与挑战并存

要达到发展目标就必须消除围绕这类产品的模糊概念。FDA对“益生菌”仍然没有给出确切的定义。食品行业将其定义为有益健康的活微生物。相比之下,护肤品牌将其广泛定义为活菌、死菌和破裂菌等等。而且,松散的定义并没有损害那些被贴上“天然”或“有机”标签的产品的销售情况。


从某些角度来看,这些以微生物为导向的新品牌正在试图修复人类和环境之间的一种更早期、更自然的关系。而且可以确定的是,早在罗伯特·胡克(Robert Hooke)和安东尼· 范· 列文虎克(Antonie vanL e euwen hoek)于1665年发现微生物群落之前,人们就一直在探索微生物美容和健康疗法。


据说克利奥帕特拉Cleopatra曾经用充满益生元的驴奶洗澡。在中国,至少从4世纪开始,人类粪便就被用作药物。16世纪,一位名叫李时珍的医生开出了一张“黄龙汤”药方——用新鲜、干燥、发酵或婴儿的粪便制成的汤药——用来治疗胃肠道疾病。


早在1905年,人们就明确意识到了细菌对健康的潜在益处。当时,路易斯· 巴斯德(Louis Pasteur)的同事伊力亚· 梅契尼科夫(Elie Metchnikoff)认为,保加利亚人相对长寿不是因为他们大量食用酸奶,更具体的原因是用来发酵酸奶的乳酸杆菌。此后不久,一位德国医生紧随那位中国医生的脚步,用一名士兵的粪便制作了一种药物,在一战期间,这名士兵是他所在的军营里唯一一个没有染上痢疾的人;如今在欧洲,这位医生研制的配方被冠以Mutaflor 的商标,仍被当作治疗消化系统疾病的药物出售。


直到大约15年前,科学家们才开发出基因测序工具,使他们可以更好地记录微生物种群并研究它们的存在是否会影响人类健康。反过来,更先进、更低成本技术的出现才使得微生物菌群疗法市场的萌生成为可能。据伦敦咨询公司IP Pragmatics Ltd. 称,虽然眼下这个市场还很小,但到2024年可能扩大到100亿美元。加州大学圣迭戈分校(University of California at San Diego)的教授及微生物菌群研究员杰克· 吉尔伯特(Jack Gilbert)称:“每一家和人类健康有关的公司都在探索微生物菌群。在未来5到10年内,我希望,微生物菌群将引领一场个性化疗法的变革。”这可能涵盖从痤疮药物到癌症免疫疗法的一切领域。


要想根据这种著名的万灵药整理研发出各种药物,必须展开临床试验。目前全世界只有几十家公司在进行这项研究,AOBiome 和其他许多公司一起都受到了怀疑。


AOBiome针对痤疮的双盲试验很快将进入最终的人体测试阶段。该公司表示,最初的研究结果显示,它的药用级喷雾剂(浓度大约是化妆品喷雾剂的倍)让丘疹和红色肿块减少了48%,而使用安慰剂的患者只减少了32%。这种喷雾剂还降低了皮肤的pH值,这被认为是一种有益的效果,还促使金黄色葡萄球菌(一种已知的引起湿疹的菌株)减少到原来的300分之一。针对痤疮的临床试验还发现惠特洛克的喷雾剂有一个有趣的副作用:它引起了血压的显著下降。作为后续措施,AOBiome目前正在对一种AOB鼻喷雾剂进行临床试验。


惠特洛克从来没有参与过Mother Dirt 的事务(“我对化妆品一无所知”),他说,他没有耐心等待AOBiome的临床试验证明他在蜗居面包车的日子里提出的理论。这家公司的使命对他来说是很个人化的。除了自闭症外,他还患有焦虑症、抑郁症、高血压和创伤后应激障碍,这源于他在孩提时代遭受的霸凌。他相信,他发现的细菌已经改善了这些症状,尽管他很小心地强调他没有临床证据。他告诉我:“以前,我从来都不能像现在这样坐在这里,和一位陌生人讲话。我希望有10亿人每天都能用到它。”


撰文—CAROLINE WINTON 编辑—RUBY 摄影—BREA SOUDERS

(本文选自《商业周刊/中文版》第430期)

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