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埃博拉赢了

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摘要: 本可能抵御埃博拉的疗法为什么没能及时上市?
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埃博拉出血热死亡率高达5 0%-90%。在这场因埃博拉疫情爆发酿成的形势严峻、残酷无情且业已失去控制的大灾难中,人们终于小小扳回一城。7月,美国在利比里亚的医护人员肯特·布兰特利(Kent Brantly)和南希·瑞得博(NancyWritebol)在治疗数十名埃博拉患者后遭到感染,两人紧急接受了名为ZMapp的试验性鸡尾酒式埃博拉病毒抗体治疗,并于8月2日和8月5日分别搭乘“湾流Ⅲ”专机,隔离在名为“空中医疗生物防护系统”(aeromedical biologicalcontainment system)的特殊帐篷中,撤回美国。这两班航程由美国国务院、美国疾病控制与预防中心(CDC)协调,由美国凤凰航空(Phoenix Air)负责承运。两人在亚特兰大市埃默里大学(Emory University inAtlanta)特殊病房接受治疗,并在一个月内康复,之后还见了美国总统奥巴马。这似乎是白宫的一场胜利。

从某种程度上说,ZMa p p 的研发公司、圣迭戈的马普生物制药(M a p pBiopharmaceutical)也是一个白宫支持的项目。马普生物制药的经费完全来自联邦拨款,它与美国政府的合同可以追溯到2005年。ZMapp是一种抗体混合物,尚未通过一期人体临床试验,但在两名美国人感染了埃博拉病毒之后,美国食品药品监督管理局(FDA)授权可以应急使用该药物。

很难判定ZMapp是不是这两名美国人得以幸存的关键因素。可用的ZMapp药剂数量非常有限。虽然马普公司拒绝透露持有多少ZMapp,但是,在向这两名美国人、一名西班牙传教士和两名西非国家的医生施药后,它们已经弹尽粮绝。人们不禁要问:为什么这种大有前途的疗法不能早一点通过人体临床试验?为什么现有的药剂如此之少?


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经费沉疴

根据WHO在9月22日的报告,自从去年12月在几内亚出现以来,这波埃博拉疫情已经蔓延到5个西非国家,合计感染5864人,其中2811人已死亡。人们普遍认为这些数字低估了疫情。经过校正,CDC认为到今年9月30日,仅利比里亚和塞拉利昂的总病例数就有2.1万。如果有大量ZMapp库存,是否可能已经力挽狂澜,遏制住这波埃博拉疫情扩散?谁也不敢说。但可以肯定的是,在吸取ZMapp背后的科研理念,并将其转化为治疗手段方面,美国政府做得不够好。杜兰大学(Tulane University)微生物学教授罗伯特·加里(Robert Garry)说,ZMapp这类鸡尾酒抗体技术已经“问世数十年,坦白说,鉴于当前的紧急情况,政府的动作本应该更快些的”。

《彭博商业周刊》获悉,早在2010年年底,该疗法已经提交给五角大楼中一个鲜为人知的机构,有两年之久,ZMapp一直躺在那里养灰尘,迟迟等不到合同签约。

一般说来,生物防御战中的经费投入主要用于两个领域:一是防护,一是药物。2001年起,美国的防御性制药预算从8.8亿美元上升到11.2亿美元。从此,美国国防部总计约39亿美元的生物和化学防御预算中,有1/3用于对抗“生物威胁剂”列表上的危险物。根据美国政府问责办公室(U.S. Government

Accountability Office)2014年的分析,目前纳入其中的危险物已经达到18种。其中几乎可以肯定有埃博拉病毒,而且很可能排名靠前。苏联曾经设有埃博拉病毒项目,而奥姆真理教(Aum Shinrikyo,在东京释放沙林毒气的邪教)也曾在1993年派医生前往现属刚果民主共和国的地区企图获取埃博拉病毒样本,所幸他们未能得逞。随后,由于2001年发生在华盛顿国会大厦的针对平民的炭疽袭击事件,美国卫生及公共服务部(Department of Health andHuman Services, HHS)跟五角大楼一样启动了生化防御项目,并在不久后也建了威胁列表。随后两年中,HHS的下属部门、美国国家过敏症和传染病研究所(NIAID)的预算从20.4亿美元跃至37亿美元。联邦政府的两大部门都朝着制药企业的方向发展,其合并年度预算接近50亿美元。

公共卫生专家罗伯特·卡德莱茨(RobertKadlec)说,到2006年,白宫也意识到这个问题。NIAID的预算用于资助大学和商业实验室的基础研究,但它的研究成果并不通过FDA审批。而五角大楼的项目“从未获得足以向制药公司转化所需的资金。它们在研发上的资金充足,但在申请药物注册方面经费不够”。

北卡罗来纳州共和党参议员理查德·伯尔(Richard Burr)说,“在我们看来,这是一场进阶发展的斗争。”他所谓的“进阶发展”是指推动有发展前途的疗法进入临床试验并通过审批。他说,“我们将这个领域称为产品的‘死亡之谷’。”卡德莱茨帮助伯尔起草法案,并创办生物医学高级研究和发展局(The BiomedicalAdvanced Research and DevelopmentAuthority, BARDA)。与五角大楼不同的是,属于民间机构的BARDA享有快速完成药物审批的特权,可以让前景可观的药物走出研究实验室,进入临床试验,并最终投入量产。不幸的是,BARDA一开始就资金不足。

通常来说,从研发理念到获得FDA的生产上市许可,仅仅一种药物就要花制药公司10亿美元。卡德莱茨指着BARDA的年度预算说,“BARDA只拿得出1亿美元,仅够1/10的开销。”在乔治·W·布什政府任期的最后几个月中,他终于说服总统提案拨款9亿美元。但这项拨款案未能像华盛顿其他热门项目那样列大约在同一时间,马普生物制药也在寻找赞助。这家公司成立于2003年,只有9名员工(截至8月5日),也没有外来投资者。在大约10年期间,它采用一种基本已被放弃的方法来对付埃博拉病毒。马普采取的做法不是开发疫苗,让人体制造自己的抗体来抵御病毒,而是研发单克隆抗体,这是一种现成可用的抗体,可以在感染病毒后导入人体,发挥治疗效果。

直到2013年,马普一直靠只做基本研究的NIAID提供补助、维持运转。这些补助金额很小,通常在每年100万美元上下,足以维持公司运转,但不足以让马普进入临床试验。资金短缺的BARDA在稍后转而专注流感研究,也未向马普提供合约。BARDA发言人格蕾琴·迈克尔(Gretchen Michael)说,直至今年ZMapp出现前,“就埃博拉而言,所有的产品都不够成熟,达不到获BARDA资助的水平”。一位了解情况但是无权对外发言的人士透露,后来,通过科学家们之间的非正式交流,马普向五角大楼下属的国防威胁削减局(DefenseThreat Reduction Agency, DTRA)求助,希望借此脱离“死亡之谷”。

程序负累

2011年夏,就在马普生物制药寻觅新资助方时,DTRA也对自己的工作进行了严格审查。创立于1998年、主要目标为反制大规模毁灭性武器的DTRA,一直负责为五角大楼研发药物,因为没有别的部门承担这项业务。机构的领导层参观实验室,与研究人员交谈,并听取制药公司和学术界顾问的意见和建议,做成一份审查报告。这份报告总结DTRA 2011年的工作如下:在“知识产品”或基础科学上浪费了太多精力。没有及时砍掉没有发展前途的项目,继续在上面花冤枉钱。药物开发以年度预算,而不是以开发目标为依据。用于确定药物在动物身上功效如何的疗效研究,以及用于测试药物是否可用于人体的安全性研究都没有完成。一张幻灯片罗列10个DTRA项目中出现的问题。其中之一是,在某一高度隔离生物防护实验室的冰箱中发现的埃博拉病毒样本,既未标注患者病史,也没有对照样本,甚至没有样本中确实含有埃博拉病毒的验证数据。这些样本虽然可以安全使用,对于药物开发却毫无价值。

里瓦·米德(Riva Meade)说:“这是我这辈子工作过的最令人沮丧的地方之一。我只做了13个月。”在职业生涯中她一直为五角大楼的外包业务工作,在2011年的审查前后进入DTRA担任营业单位主任。米德描述了她遇到的两大问题。首先,DTRA的合同审核官员在本已十分烦琐的程序中又添加了不必要的障碍。此外,合同部门也拒绝使用外部机构的专家意见来评估高度技术性项目。“当你与一群以发表论文为最大成就的科学家合作时,你在制药领域的生产力永远不会很高。在这一行,发表论文的确很重要,但他们却把它看得比别的任何事情都重要。”米德说,“通常他们(政府合同官员)的要求都很荒唐,但你要知道,就算再荒唐你也得照做。”

2012年年底,卡德莱茨为匹兹堡大学医疗中心(University of Pit tsburghMedical Center)的生物安全中心(Centerfor Biosecurity)写了一份报告,介绍马普的单克隆抗体法的潜在效益。他在报告中建议五角大楼加速推动几个样本项目,其中一个项目就是“防治快速传播的病毒”。他指责五角大楼的外包程序给民间机构增添了不必要的拖累。他说:“你不得不像购买F-35一样瞻前顾后。但你明明知道疫苗不是飞机。”2013年2月,曾在几篇报告中具名、要求DTRA精简决策流程的艾伦·鲁道夫(AlanRudolph)离开了DTRA。米德说:“我认为这是一个巨大的变故。制药公司那一派人失势了。”就在鲁道夫离职的当月,DTRA终于给马普生物制药开出第一张支票。

即使是表面看来十分简单的事情执行起来也可能困难重重。今年夏天,当美国总统奥巴马决定要将罹患埃博拉出血热的美国公民接回本土时,白宫就不得不应对来自包括空军、国家安全委员会在内的各方的抵触情绪。目前,BARDA已经与马普生物制药签订一纸2500万美元的合同,以开始对ZMapp进行临床试验。前景似乎一片光明,但问题并未解决。五角大楼和HHS有一张威胁列表,但如何通过FDA审批程序,推出治疗办法,一步步去除这些威胁,至今尚无切实有效的方法。每一次疫情爆发都会让政府显得无能和不称职。但最起码,美国政府必须承认充当制药公司、比制药公司做得更好也是其职能之一。参议员伯尔说:“在经费不足、不能针对每一项目标疾病采取行动的情况下,政府必须根据当今最大的威胁进行决策。”他说的是死亡谷问题。给予ZMapp大量投资并不足以弥补这道天堑。

(摘自《商业周刊/中文版》总第320期)。

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